Wpływ Infliximabu na poziom TNF-α and TGF-β we krwi napromienianych pacjentów
DOI:
https://doi.org/10.12923/Słowa kluczowe:
zwłóknienia popromienne, przeciwciało monoklonalne, TNF-α, TGF-β, cytokinyAbstrakt
TGF-β jest prawdopodobnie najważniejszą cytokiną odpowiedzialną za zwłóknienia popromienne zdrowych tkanek aktywnie modyfikującą zmiany popromienne. Wzrost poziomu TGF-β indukuje ekspresję genu odpowiedzialnego za syntezę kolagenu wywołującego kaskadę zwłóknień. Głównym celem prezentowanych badań było dążenie do uchwycenia sposobu oraz metod ograniczenia uszkodzeń popromiennych zdrowych tkanek oraz ocena możliwości zastosowania Infliksimabu jako radioprotektora w radioterapii nowotworów. Badaniami objęto grupę 98 pacjentów. Losowo wybrani pacjenci zostali podzieleni na 3 grupy w zależności od poziomu ekspozycji na promieniowanie.
Dwa mililitry pełnej krwi pobierano od każdego pacjenta bezpośrednio przed napromienieniem a następnie 100μl próbkę pełnej krwi uzupełniano dawką 0,8 mg/ml Infliksimabu lub też poddawano hodowli bez wzbogacenia.
Hodowla pełnej krwi bez cA2 przed napromienieniem wykazywała ciągły wzrost TGF-β od 3978 do 8950 pg/ml w czasie 96 godzin. W grupie poddanej napromienieniu bez dodatku cA2 obserwowano wzrost poziomu w okresie 48 godzin (odpowiednio 4758 – 13324 pg/ml w czasie pierwszych 24 godzin), a następnie łagodny spadek do poziomu 11950 pg/ml w 96 godzinie. W kulturach zawierających cA2 poziom TGF-β wykazywał także radykalny wzrost (4050 – 7340 pg/ml) a następnie spadek do poziomu 6500 pg/ml po 72 godzinach oraz 5720 pg/ml po 96 godzinach. W grupie poddanej napromienianiu w ciągu pierwszych 6 godzin obserwowano wzrost z poziomu 4717 pg/ml do poziomu 7462 pg/ml, a następnie radykalny wzrost do poziomu 16885 pg/ml w 12 godzinie. Począwszy od 12 godziny wartości zaczynają spadać do poziomu 6895 pg/ml w 96 godzinie. Uzyskane rezultaty potwierdzają tezę o redukcji ekspresji TGF-β poprzez inaktywację TNF-α za pomocą przeciwciała monoklonalnego (Infliksimabu) w pełnej krwi pacjentów in vitro oraz in vivo co może prowadzić do zmniejszenia zwłóknień popromiennych.
Bibliografia
1. Aggarwal B.B., Kohr W.J., Hass P.E. et al: Human tumor necrosis factor. J Biol Chem. 260(4), 2345, 1985.
2. Anscher M.S., Crocker I.R., Jirtle R.L. : Transforming growth factor-β, expression in irradiated liver. Radiat Res. 122, 77, 1990.
3. Bauer K.A., ten Cate H., Barzegar S. et al: Tumor necrosis factor infusions have a procoagulant effect on the hemostatic mechanism in humans. Blood. 74, 165, 1989.
4. Broekelmann T.J., Limper A.H., Colby T.V., et al: Transforming growth factor β is present at sites of extracellular matrix gene expression in human pulmonary fibrosis. Proc Natl Acad Sci USA. 88, 6642, 1991.
5. Burger A., Löffler H., Bamberg M. et al: Molecular and cellular basis of radiation fibrosis. Int J Radiat Biol. 73(4), 401, 1998.
6. Canney P.A., Dean S.: Transforming growth factor β: A promotor of late connective tissue injury following radiotherapy? The British Journal of Radiology. 63, 620, 1990.
7. Finkelstein J.N., Johnston C.J., Baggs R. et al: Early alterations in extracellular matrix and transforming growth factor β gene expression in mouse lung indicative of late radiation fibrosis. Int J Radiation Oncology Biol Phys. 28(3), 621, 1994.
8. Fuks Z., Weichselbaum R.R.: Radiation tolerance and the new biology: Growth factor involvement in radiation injury to the lung. Int J Radiation Oncology Biol Phys. 24, 183, 1992.
9. Hallahan D.E., Spriggs D.R., Beckett M.A. et al: Increased tumor necrosis factor a mRNA after cellular exposure to ionizing radiation. Proc Nat Acad Sci USA. 10104, 1986.
10. Khalil N. : TGF-β: From latent to active. Microbes and Infection. 1, 1255, 1999.
11. Knight D.M., Trinh H., Le J. et al: Construction an initial characterization of mouse-human chimeric Anti TNF antibody. Mol Immunol. 30, 1443, 1993.
12. McBride W.H. : Cytokine cascades in late normal tissue radiation responses. Int J Radiation OncoIogy Biol Phys. 33(1), 233, 1995.
13. Pelton R.W., Moses H.L.: The β-type transforming growth factor. Am Rev Respir Dis. 42, 31, 1990.
14. Ritzenthaler J.D., Goldstein R.H., Fine A.: Regulation of the α 1 (I) collagen promoter via a transforming growth fac¬tor-β activation element. J Biol Chem. 268, 13625, 1993.
15. Roberts A.B., Sporn M.B., Assoian R.K. et al: Transforming growth factor type β: Rapid induction of fibrosis and angio¬genesis in vivo and stimulation of collagen formation in vitro. Proc Natl Acad Sci USA. 83, 4167, 1986.
16. Rodemann H.P., Bamberg M.: Cellular basis of radiation-induced fibrosis. Radiation Oncol. 35, 83, 1995.
17. Rodemann H.P., Binder A., Burger A. et al: The underlying cellular mechanism of fibrosis. Kidney Int. 49, 32, 1996.
18. Rube C.E., Uthe D., Schmid K.W. et al: Dose dependent induction of transforming growth factor beta in the lung tissue of fibrosis prone mice after thoracic radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 47, 1033, 2000.
19. Rubin P., Johnston C.J., Williams J.P. et al: A perpetual cascade of cytokines post-radiation leads to pulmonary fibrosis. Int. J Radiat Oncol Biol Phys. 33, 99, 1995.
20. Sherman M.L., Datta R., Hallahan D.E. et al: Regulation of tumor necrosis factor gene expression by ionizing radiation in human myeloid leukemia cells and peripheral blood monocytes. J Clin Invest. 87, 1794, 1991.
21. Sime P.J., Xing Z., Graham F.L. et al: Adenovirus-mediated gene transfer of active transforming growth factor-β induces prolonged severe fibrosis in rat lungs. J Clin Invest. 100, 768, 1997.
22. Warshamana G.S., Corti M., Brody A.R.: TNF-α, PDGF,and TGF-β1 expression by primary mouse bronchiolar-alveolar epithelial and mesenchymal cells: TNF-α induces TGF-β1. Experimental and Molecular Pathology. 71, 13, 2001.
23. Zhang K., Flanders K.C., Phan S.H.: Cellular localization of transforming growth factor-β expression in bleomycin-induced pulmonary fibrosis. Am J Pathol. 147, 352, 1995.
Pobrania
Opublikowane
Numer
Dział
Licencja
Prawa autorskie (c) 2011 Autorzy
Praca jest udostępniana na licencji Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 3.0 Unported License.
