Analiza konformacyjna stereoizomerów fenoterolu
Abstrakt
Fenoterol jest względnie długodziałającym, selektywnym agonistą receptora β2 adrenergicznego (β2-AR), stosowanym w leczeniu astmy. Cząsteczka fenoterolu posiadająca dwa centra chiralne występuje w postaci czterech stereoizomerów. W medycynie stosowana jest mieszanina racemiczna (R,R)- i (S,S)-fenoterolu. Przeprowadzone wcześniej badania [3] dowiodły, że stereoizomery fenoterolu wykazują różną aktywność w stosunku do β2-AR. Testy wypierania radioliganda wykazały, że stereoizomer (R,R), w porównaniu z pozostałymi stereoizomerami, wykazuje większe powinowactwo i selektywność w wiązaniu do β2-AR względem β1-AR. Modelowanie molekularne i dokowanie wskazują na to, iż stereochemia związków wpływa znacząco na sposób umiejscowienia cząsteczki liganda w kieszeni wiążącej receptora oraz na jego konformację. Analiza konformacyjna przeprowadzona została dla czterech stereoizomerów fenoterolu. Podczas stopniowych zmian kątów torsyjnych w cząsteczce monitorowana była jej energia potencjalna. Struktury badanych stereoizomerów poddane były minimalizacji energii, następnie przeprowadzona została dynamika molekularna w próżni oraz w wodzie. Rezultaty przeprowadzonych symulacji pozwoliły na wskazanie konformacji odpowiadającym globalnemu minimum energii potencjalnej. Następnie konformacje te porównane zostały z konformacjami przyjmowanymi przez stereoizomery fenoterolu w kompleksach z β2-AR. Konformacja (R,R)-fenoterolu w kompleksie z β2-AR wykazała największe podobieństwo do niskoenergetycznej konformacji cząsteczki otrzymanej podczas symulacji dynamiki molekularnej w wodzie. Wiązanie (R,R)-fenoterolu do β2-AR jest dodatkowo preferowane przez najniższy przyrost energii wewnętrznej związanej ze zmianą konformacji przyjmowanej przez ligand.
Bibliografia
1. de Graaf C., Rognan D.: Selective structure-based virtual screening for full and partial agonists of the beta2 adrenergic receptor. J. Med. Chem., 51 (16), 4978, 2008.
2. Furse K. E., Lybrand T. P.: Three-dimensional models for beta-adrenergic receptor complexes with agonists and antagonists. J. Med. Chem., 46 (21), 4450, 2003.
3. Jóźwiak K. et al.: Comparative molecular field analysis of the binding of the stereoisomers of fenoterol and fenoterol derivatives to the β2 adrenergic receptor. J. Med. Chem., 50 (12), 2903, 2007.
4. Kobilka B. K., Deupi X.: Conformational complexity of G-protein-coupled receptors. Trends Pharmacol. Sci., 28 (8), 397, 2007.
5. Plazinska A., Olek J., Jóźwiak K.: unpublished data.
6. Swaminath G. et al.: Sequential binding of agonists to the beta 2 adrenoceptor. Kinetic evidence for intermediate conformational states. J. Biol. Chem., 279 (1), 686, 2004.
7. Swaminath G. et al.: Probing the beta 2 adrenoceptor binding site with catechol reveals differences in binding and activation by agonists and partial agonists. J. Biol. Chem., 280 (23), 22165, 2005.
Pobrania
Opublikowane
Numer
Dział
Licencja
Prawa autorskie (c) 2010 Autorzy
Praca jest udostępniana na licencji Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 3.0 Unported License.
