Wpływ stresu oraz deksametazonu na poziom leków przeciwpadaczkowych i teofiliny w osoczu szczurów
Abstrakt
Zwiększone wydzielanie oraz podniesiony poziom endogennych glikokortykosteroidów (GCs) we krwi podczas stresu i stosowanie różnych preparatów GCs w wielu chorobach może modulować aktywność enzymów w wątrobie, biotransformację i efektywność innych równocześnie stosowanych leków. W ostatnich latach wykazano wpływ GCs oraz deksametazonu (DEX), syntetycznego agonisty receptorów GCs, na enzymy cytochromu P450. Celem pracy było zbadanie, czy farmakokinetyka wybranych leków przeciwpadaczkowych: fenytoiny (PHT), walproinianu magnezu (VAL) i fenobarbitu (PB) oraz teofiliny (THEO) może być zmieniona u szczurów poddanych działaniu ostrego i przewlekłego stresu, jak również poddanych działaniu DEX. Wszystkie leki były wstrzykiwane w jednorazowej dawce 48 godzinę po ostatniej sesji przewlekłego stresu (procedura wg Katz i wsp.). Stresem ostrym było zastosowanie jednorazowo podłogi elektrycznej. Godzinę później były wstrzykiwane wszystkie badane leki. Dodatkowo był przeprowadzono eksperyment z DEX, podanym dootrzewnowo w jednorazowej dawce, a następnie po 3 godzinach wstrzykiwano wszystkie badane leki. Zwierzęta kontrolne otrzymywały tylko badane leki. 30, 60 i 120 minut później pobierano krew do oznaczeń poziomu leków metodą immunofluorescencyjną. Przeprowadzone badania wykazały, że u szczurów poddanych działaniu stresu oraz DEX ulega obniżeniu wolna frakcja PHT i VAL w surowicy oraz całkowite stężenie teofiliny. Obserwowano natomiast, znaczne podwyższenie wolnej frakcji PB w surowicy po zastosowanym wcześniej DEX. Uzyskane wyniki wskazują, że każdy rodzaj stresu oraz GCs, jak np. DEX, że mogą zmienić metabolizm leków, co powinno być rozważane podczas farmakoterapii.
Bibliografia
1. Coe Ch. L., Lubach G. R.: Developmental consequences of antenatal dexamethasone treatment in nonhuman primates. Neurosci. Biobehav. Rev., 29, 227, 2005.
2. Iber H., Sewer M. B. et al.: Modulation of drug metabolism in infectious and inflammatory diseases. Drug. Metab. Rev., 31, 29, 1999.
3. Katz R. J., Roth K. A., Caroll B. J.: Acute and chronic stress effect of open field activity in the rat: Implication for a model of depression. Neurosci. Biobehav. Rev., 5, 247, 1981.
4. Kouronakis P. N., Rekka E.: Induction of drug metabolism can be a homeostatic response. Arch. Pharm. (Weinheim), 324, 161, 1991.
5. Liddle Ch., Goodwin B.J. et al.: Separate and interactive regulation of cytochrome P450 3A4 by triiodothyronine, dexamethasone, and growth hormone in cultured hepatocytes. J. Clin. Endocrinol. Metab., 83, 7, 24411, 1998.
6. Shaw P. M., Adesnik M. et al.: The phenobarbital-induced transcriptional activation of cytochrome P-450 genes blocked by the glucocorticoid-progesterone antagonist RU486. Mol. Pharmacol., 44, 775, 1993.
7. Soga Y., Nishimura F. et al.: CYP2C polymorphisms, phenytoin metabolism and gingival overgrowth in epileptic subjects. Life Sci., 74, 827, 2004.
8. Tong V., Chang T. K. H. et al.: The effect of valproic acid on hepatic and plasma levels of 15-F2t-isoprostane in rats. Free Radical Biol. Med., 34, 1435, 2003.
9. Volk B., Meyer R. P. et al.: Localization and characterization of cytochrome P450 in the brain. In vivo and in vitro investigations on phenytoin- and phenobarbital-inducible isoforms. Toxicol. Lett., 82/83, 655, 1995.
10. Watkins P. B., Murray S. A. et al.: Erythromycin breath test as an assay of glucocorticoid-inducible liver cytochromes P-450. J. Clin. Invest., 83, 688, 1989.
11. Watkins P. B., Wrighton S. A. et al.: Identification of an inducible form of cytochrome P-450 in human liver. Proc. Natl Acad Sci USA, 82, 6310, 1985.
12. Wrigton S. A., Schuetz E. G. et al.: Demonstration in multiple species of inducible hepatic cytochromes P-450 and their mRNAs related to the glucocorticoid-inducible cytochrome P-450 of the rat. Mol. Pharmacol., 28, 312, 1985.
13. Żebrowska-Łupina I., Ossowska G., Klenk-Majewska B.: Chronic stress reduces fighting behavior of rats: The effect of antidepressants. Pharmacol. Biochem. Behav., 39, 293, 1991.
Pobrania
Opublikowane
Numer
Dział
Licencja
Prawa autorskie (c) 2010 Autorzy
Praca jest udostępniana na licencji Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 3.0 Unported License.
