Ocena rozmazu krwi u szczurów otrzymujących doksorubicynę z tirapazaminą
Słowa kluczowe:
doksorubicyna, tirapazemina, toksyczna interakcjaAbstrakt
Komórki wielu nowotworów charakteryzuje niska prężność tlenu, której towarzyszy oporność na radioterapię i klasyczną chemioterapię. Takie specyficzne zjawisko zachęciło do badań nad związkami grupy cytotoksyn hipoksyjnych. Przedstawicielem tej grupy związków jest tirapazamina (TPZ) wykazująca znacznie wyższą toksyczność w stosunku do komórek nowotworowych w warunkach hipoksji niż w normoksji. Biorąc pod uwagę, że w guzach litych oprócz komórek z normoksją obserwuje się także strefy z hipoksją wydaje się uzasadnione, aby podczas klasycznej terapii przeciwnowotworowej stosować również związki o specyficznym powinowactwie do komórek z niską prężnością tlenu. Wyniki dotychczasowych badań przeprowadzonych w warunkach laboratoryjnych wskazują na korzyści z takiego postępowania. Ze względu na to, że doksorubicyna – klasyczny lek przeciwnowotworowy – wykazuje podobny mechanizm działania jak TPZ, w przeprowadzonych badaniach testowano hipotezę, zgodnie z którą podawanie jednoczesne DOX i TPZ wywołuje toksyczną interakcji w odniesieniu do komórek krwi. W badaniu oceniono automatyczny rozmaz krwi u szczurów otrzymujących wielokrotną dawkę DOX z TPZ. Stwierdzono, że TPZ może w statystycznie istotny sposób zmieniać względną liczbę limfocytów, MPV, MCV i RDW u szczuró1)w otrzymujących DOX. Uzyskane wyniki sugerują, że TPZ wywołuje interakcje z DOX w stosunku do niektórych parametrów panelu białokrwinkowego, czerwonokrwinkowego i płytek krwi, ale kliniczne ryzyko tego zjawiska wydaje się możliwe do zaakceptowania podczas chemioterapii. Bardziej szczegółowego wyjaśnienia wymaga jednak znaczenie anizocytozy obserwowanej jako wynik interakcji DOX z TPZ.
Bibliografia
1. Bourhis J.: Hypoxia response pathways and radiotherapy for head and neck cancer. J. Clin. Oncol., 10, 725,2006.
2. Brizel D.M. et al.: Tumor hypoxia adversely affects the prognosis of carcinoma of the head and neck. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 38, 285, 1997.
3. Dorie M.J., Brown J.M.: Modification of the antitumor activity of chemotherapeutic drugs by the hypoxic cytotoxic agent tirapazamine. Cancer Chemother. Pharmacol., 39, 361, 1997.
4. Elwell J.H. et al.: Adaptation of human tumor cells to tirapazamine under aerobic conditions: implications of increased antioxidant enzyme activity to mechanism of aerobic cytotoxicity. Biochem. Pharmacol., 54, 249, 1997.
5. Evans G.O.: Animal Hematotoxicology: A Practical Guide for Toxicologists and Biomedical Researchers. CRC Press, Taylor and Francis Group, p. 185, Boca Raton 2009.
6. Fyles A.W. et al.: Oxygenation predicts radiation response and survival in patients with cervix cancer. Radiother. Oncol., 48, 149, 1998.
7. Ganley B, et al.: Redox-activated, hypoxia-selective DNA cleavage by quinoxaline 1,4-di-N-oxide. Bioorg. Med. Chem., 9, 2395, 2001.
8. Gatenby R.A. et al.: Cellular adaptations to hypoxia and acidosis during somatic evolution of breast cancer. Br. J. Cancer., 97, 646, 2007.
9. Höckel M. et al.: Oxygenation of carcinomas of the uterine cervix: evaluation by computerized O2 tension measurements. Cancer Res., 51, 6098, 1991.
10. Holden S.A. et al.: Enhancement of alkylating agent activity by SR-4233 in the FSaIIC murine fibrosarcoma. J. Natl. Cancer Inst., 84, 187, 1992.
11. Horsman M.R.: Measurement of tumor oxygenation. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 42, 701, 1998.
12. Kaushansky K.: Lineage-specific hematopoietic growth factors. N. Engl. J. Med., 354, 2034, 2006.
13. Lippincott Williams and Wilkins. Chemotherapy Source Book. Editors: Perry M.C.,3rd Edition, Philadelphia 2001.
14. Minotti G. et al.: Anthracyclines: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity. Pharmacol. Rev., 56, 185, 2004.
15. Nordsmark M., Overgaard J.: A confirmatory prognostic study on oxygenation status and loco-regional control in advanced head and neck squamous cell carcinoma treated by radiation therapy. Radiother. Oncol., 57, 39, 2000.
16. Rauth A.M. et al.: Bioreductive therapies: an overview of drugs and their mechanisms of action. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 42, 755, 1998.
17. Reddy S.B., Williamson S.K.: Tirapazamine: a novel agent targeting hypoxic tumor cells. Expert Opin. Investig. Drugs., 18, 77, 2009.
18. Riddick D.S. et al.: Cancer chemotherapy and drug metabolism. Drug Metab. Dispos., 33, 1083, 2005.
19. Rischin D. et al.: Tirapazamine, cisplatin, and radiation versus cisplatin and radiation for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (TROG 02.02, HeadSTART): a phase III trial of the Trans-Tasman Radiation Oncology Group. J. Clin. Oncol., 28, 2989, 2010.
20. Spiegel J.F. et al.: Toxicology of daily administration to mice of the radiation potentiator SR 4233 (WIN 59075). Radiother. Oncol., 26, 79, 1993.
21. Stnczak A., Szumilak M.: Prodrugs in cacncer therapy. Part IV Hipoxia activated prodrugs. Farm. Przegl. Nauk., 7, 1519, 2010.
22. Vaupel P.W., Höckel M.: Oxigenation status of human tumors. A reappraisal using copmuteraized pO2 histography. In Tumor oxigenation (Eds. Vaupel PW, Kellerer DK and Gunderoph M), 219, Gustav Fisher, Stuttgart 1995.
23. Walton M.I. et al.: The role of cytochrome P450 and cytochrome P450 reductase in the reductive bioactivation of the novel benzotriazine di-N-oxide hypoxic cytotoxin 3-amino-1,2,4-benzotriazine-1,4-dioxide (SR 4233, WIN 59075) by mouse liver. Biochem. Pharmacol., 44, 251, 1992.
24. White I.N. et al.: Acute lesions in rats caused by 3-amino-1,2,4-benzotriazine-1,4-dioxide (SR 4233) or nitromin: a comparison with rates of reduction in microsomal systems from target organs. Arch. Toxicol., 66, 100, 1992.
25. Zeman E.M. et al.: SR-4233: a new bioreductive agent with high selective toxicity for hypoxic mammalian cells. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 12, 1239, 1986.
Pobrania
Opublikowane
Numer
Dział
Licencja
Prawa autorskie (c) 2010 Autorzy
Praca jest udostępniana na licencji Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 3.0 Unported License.
