Ekspresja Nfe2 w sercach szczurów z hipertyreozą otrzymujących doksorubicynę
DOI:
https://doi.org/10.12923/Słowa kluczowe:
doksorubicyna, tyroksyna, hipertyreoza, ekspresja Nfe2 (Nrf2), NADPH, glutation, stres oksydacyjnyAbstrakt
Większość dowodów wskazuje, iż główną przyczyną kardiotoksyczności doksorubicyny (DOX) są reaktywne formy tlenu i w konsekwencji stres oksydacyjny. Kumulacja uszkodzeń oksydacyjnych prowadzi do dysfunkcji mitochondriów powodując zaburzenia kurczliwości. W procesie adaptacji komórki do stresu oksydacyjnego, czynnik transkrypcyjny Nrf2 (Nfe2) odgrywa ważną rolę ze względu na stymulację genów odpowiedzialnych za syntezę enzymów biorących udział w obronie antyoksydacyjnej i równowadze red-oks: np. dehydrogenaza glucoso-6-fosforanowa, dehydrogenaza fosfoglukonianu i enzym jabłczanowy. Ekspresja genów odpowiedzialnych za syntezę tych enzymów jest także kontrolowana przez hormony jodotyroninowe. Fakty te skłaniają do przypuszczeń, że wpływ antracyklin na stres oksydacyjny może się różnić u osobników z eutyreozą i hipertyreozą. W przeprowadzonych badaniach przede wszystkim zweryfikowano hipotezę, iż cechy świadczące o stresie oksydacyjnym mogą być zauważalne w odległym czasie od podania ostatniej dawki doksorubicyny. Ponadto oceniono czy hipertyreoza może zmieniać odpowiedź antyoksydacyjną mięśnia sercowego szczurów otrzymujących doksorubicynę. Nie stwierdzono znamiennych różnic w ekspresji Nfe2 w sercach szczurów otrzymujących DOX w odniesieniu do kontroli. W grupie tej nie stwierdzono również istotnych różnic w stężeniu NADPH oraz stężeniu mitochondrialnego glutationu całkowitego oraz ilorazu GSH/GSSG w porównaniu do kontroli. Wykazano brak znamiennych różnić we wszystkich badanych parametrach między grupami DOX vs. DOX+4T4. Przeprowadzone badania wykazały, że trzy tygodnie od podania ostatniej dawki DOX nie dochodzi do zmian wskazujących na występowanie stresu oksydacyjnego w sercach szczurów. Ponadto w warunkach przeprowadzonego doświadczenia nie stwierdzono znamiennych interakcji DOX i tyroksyny w odniesieniu do stresu oksydacyjnego w mięśniu sercowym.
Bibliografia
1. Berthiaume J.M., Wallace K.B. Adriamycin-induced oxidative mitochondrial cardiotoxicity. Cell. Biol. Toxicol., 2007, 23, 15-25.
2. Cadenas E., Davies K.J. Mitochondrial free radical generation, oxidative stress, and aging. Free Radic. Biol. Med., 2000, 29: 222-30.
3. Flores-Morales A., Gullberg H., Fernandez L., et al. Patterns of liver gene expression governed by TRbeta. Mol. Endocrinol., 2002, 16, 1257-1268.
4. Hayashi A., Suzuki H., Itoh K., et al. Transcription factor Nrf2 is required for the constitutive and inducible expression of multidrug resistance-associated protein 1 in mouse embryo fibroblasts. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003, 310, 824-9.
5. Hayes J.D., Flanagan J.U., Jowsey I.R. Glutathione transferases. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2005, 45, 51-88.
6. Kensler T.W., Wakabayashi N., Biswal S. Cell survival responses to environmental stresses via the Keap1-Nrf2-ARE pathway. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2007, 47, 89-116.
7. Lebrecht D., Kokkori A., Ketelsen U.P., et al. Tissue-specific mtDNA lesions and radical-associated mitochondrial dysfunction in human hearts exposed to doxorubicin. J. Pathol., 2005, 207, 436-44.
8. Lebrecht D., Setzer B., Ketelsen U.P., et al. Time-dependent and tissue-specific accumulation of mtDNA and respiratory chain defects in chronic doxorubicin cardiomyopathy. Circulation. 2003, 108, 2423-9.
9. Lebrecht D., Walker U.A. Role of mtDNA lesions in anthracycline cardiotoxicity. Cardiovasc. Toxicol., 2007, 7, 108-13.
10. Lombardi A., Beneduce L., Moreno M., et al. 3,5-diiodo-L-thyronine regulates glucose-6-phosphate dehydrogenase activity in the rat. Endocrinology. 2000, 141, 1729-1734.
11. Minotti G., Menna P., Salvatorelli E., et al. Anthracyclines: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity. Pharmacol. Rev., 2004, 56, 185–229.
12. Moinova H.R., Mulcahy R.T. Up-regulation of the human gamma-glutamylcysteine synthetase regulatory subunit gene involves binding of Nrf-2 to an electrophile responsive element. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999, 261, 661-8.
13. Orrenius S., Gogvadze V., Zhivotovsky B. Mitochondrial oxidative stress: implications for cell death. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2007, 47, 143-83.
14. Thimmulappa R.K., Mai K.H., Srisuma S., et al. Identification of Nrf2-regulated genes induced by the chemopreventive agent sulforaphane by oligonucleotide microarray. Cancer Res., 2002, 62, 5196-203.
Pobrania
Opublikowane
Numer
Dział
Licencja
Prawa autorskie (c) 2011 Autorzy
Praca jest udostępniana na licencji Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 3.0 Unported License.
