Kwas kynureninowy a objawy pozytywne w schizofrenii
Słowa kluczowe:
kwas kynureninowy, schizofrenia, objawy pozytywneAbstrakt
Kwas kynureninowy (KYNA) jest neuroaktywnym metabolitem tryptofanu, w mózgu syntetyzowanym głównie w komórkach glejowych. Wykazano, iż wywiera działanie przeciwdrgawkowe i neuroprotekcyjne. Opisywane są różnice w stężeniu KYNA w przebiegu takich chorób jak: choroba Alzheimera, Parkinsona, Huntingtona, padaczka, depresja, zaburzenia lękowe czy schizofrenia. Postęp badań na polu schizofrenii wskazuje na jedynie pośrednią rolę dopaminy w patogenezie tej choroby oraz konieczność szukania źródła tych zaburzeń w powiązaniach z innymi neurotransmiterami, ze szczególnym uwzględnieniem przekaźnictwa glutaminergicznego. W odniesieniu do poszukiwań patogenezy objawów pozytywnych schizofrenii szczególnie istotne jest zatem znalezienie elementu łączącego wzrost aktywności dopaminergiczneji zahamowanie przekaźnictwa glutaminergicznego. KYNA jest nieselektywnym antagonistą receptorów jonotropowych dla aminokwasów pobudzających: receptora NMDA, receptora kwasu kainowego i receptora AMPA. Jest również antagonistą niezależnego od strychniny miejsca glicynowego w kompleksie receptora NMDA. Badania wykazują, iż poziom KYNA w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów chorujących na schizofrenię jest podwyższony. Farmakologicznie podnoszenie poziomu KYNA prowadzi do wzrostu aktywności dopaminergicznej neuronów w brzusznej części nakrywki u szczurów. Istnieją również dowody potwierdzające hamujące działanie KYNA w stosunku do uwalniania glutaminianu. Wzrost poziomu KYNA wywołuje efekt podobny do występującego po stosowaniu ketaminy lub fencyklidyny, wskazując na jego psychomimetyczne działanie. Podsumowując zarówno wzrost przekaźnictwa dopaminergicznego w części mezolimbicznej, jak i zahamowanie przekaźnictwa glutaminergicznego odgrywa istotną rolę w patogenezie objawów pozytywnych, a istnieje wiele przesłanek świadczących o tym, że KYNA jest modulatorem obydwu tych mechanizmów.
Bibliografia
1. Turski W., Dekundy A. Kwas kynureninowy – rola w fizjologii i patologii ośrodkowego układu nerwowego. Farmacja Polska, 2000; 56(9): 449-453.
2. Stone T.W. Kynurenines in the CNS: from endogenous obscurity to therapeutic importance. Prog. Neurobiol., 2001; 64: 101-108.
3. Baran H., Jellinger K., Deecke L. Kynurenine metabolism in Alzheimer’s disease. J. Neural.Transm., 19999; 106(2): 165-181.
4. Beal M.F., Matson W.R., Story E., Milbury P., Ryan E.A., Ogawa T., Bird E.D., Kynurenic acid concentrationsare reduced in Hunting-ton’s disease cerebral cortex. J. Neurol. Sci. 1992; 108(1): 80-87.
5. Beal M.F., Matson W.R., Swartz K.J., GamacheP.H.,Bird E.D., Kynurenine pathway measurements in Huntington’s disease striatum: evidence for reduced formation of kynurenic acid. J.Neurochem. 1990; 55(4): 1327-1339.
6. Connick J.H., Carla V., Moroni F., Stone T.W., Increase in kynurenic acid in Huntington’s disease motor cortex. J.Neurochem. 1989; 52(3): 985-987.
7. Myint A.M., Kim Y.K., Verkerk R., Scharpe S., Steinbusch H., Leonard B., Kynurenine pathway in major depression: evidence of impaired neuroprotection. J. Affect. Disord., 2007; 98(1-2): 143-151.
8. Olajossy M., Poziom kwasu kynureninowego w surowicy krwi chorych na depresję leczonych elektrycznie. Rozprawa habilita-cyjna, Lublin,2010.
9. Erhardt S., Blennow K., Nordin C., Skogh E., Lindström L.H., Engberg G. Kynurenic acid levels are elevated in the cerbrospinal fluid of patients with schizophrenia. Neurosci. Lett. 2001; 313: 96-98.
10. Moroni F., Russi P., Lombardi G., Beni M., Carla V. Presence of kynurenic acid in the mammalian brain. J.Neurochem., 1988; 51(1): 177-180.
11. Turski W.A., Nakamura M., Todd W.P., Carpenter B.K., Whetsell W.O. Jr, Schwarcz R. Identification and quantification of kynurenic acid in human brain tissue. Brain Res., 1988; 454(1-2): 164-169.
12. Cannaza G., Chiarugi A., Parenti C., Zanoli P., Baraldi M. Changes in kynurenic, anthranilic, and quinolinic acid concentration in rat brain tissue during development. Neurochem. Res., 2001; 26: 511-514.
13. Rossi F., Schwarcz R., Rizzi M. Curiosity to kill the KAT (kynurenine aminotransferase): structural insights into brain kynurenic acid synthesis. Curr. Opin. Struct.Biol., 2008; 18: 748-755.
14. Turzyńska D., Szyndler J., Maciejak P., Sobolewska A., Płaźnik A. Kwas kynureninowy – neuroprotekcyjna substancja w chorobach ośrodkowego układu nerwowego. Postępy Psychiatrii i Neurologii, 2010; 19(1): 61-72.
15. Wciórka J. Psychozy schizofreniczne. W: Bilikiewicz A. red., Psychiatria. wyd. 2. zmienioneiuzupełnione, Warszawa; PZWL: 2009, s. 270-309.
16. Carlsson A Lindqvist M. Effects of chlorpromazine or haloperidol on formation of 3-methoxytyramine and normetanephrinein mouse brain. ActaPharm.Toxicol., 1963; 20: 140-144.
17. Müller N. Inflamation and the glutamate system in schizophrenia: implications for therapeutic targets and drug development. Expert. Opin. Ther. Targets, 2008; 12(12): 1497-1507.
18. Erhardt S., Schwieler L., Nilsson L., Linderholm K., Engberg G. The kynurenic acid hypothesis of schizophrenia. Physiol. Behav., 2007; 92: 203-209.
19. Erhardt S., Engberg G. Increased phasic activity of dopaminergic neurons in the rat ventral tegmental area following pharmacologically elevated levels of endogenous kynuretic acid. ActaPhysiol. Scand., 2002; 175: 45-53.
20. Poeggler B., Rassoulpour A., Wu H.Q., Guidetti P., Roberts R.C., Schwarcz R. Dopamine receptor activations reveals a novel, kynurenate-sensitive component of strial N-methyl-D-aspartate neurotoxicity. Neuroscience, 2007; 148(1): 188-197.
21. Condray R., Dougherty G.G. Jr., Keshavan M.S., Reddy R.D., Haas G.L., Montrose D.M., Matson W.R., McEvoy J., Kaddurah-Daouk R., Yao J.K. 3-hydroxykynurenine and clinical symptoms in first-episode neurolepticnaïve patients with schizophrenia. Int. J.Neuropsychofarmacol. 2011; 14 (6): 756-767.
Pobrania
Opublikowane
Numer
Dział
Licencja
Prawa autorskie (c) 2011 Autorzy
Praca jest udostępniana na licencji Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 3.0 Unported License.
